המסטיף הנפוליטני הוא כלב מאסיבי עם עור מקופל עבה, שומר אכזרי שמפחיד זרים רק עם המראה האדיר שלו ובו בזמן חבר המשפחה הנאמן והנאמן ביותר.
המסטיף הוא גם כלב לא תוקפני, שקול, צייתן, ערני, רגוע, חסר פחד, נאמן ואצילי. היא ידידותית וחברותית באווירה ביתית. בעל זיכרון מצוין. טוב לכל בני המשפחה. לעתים רחוקות מאוד נובח, חסר אמון בזרים. אוהב לשלוט בכלבים אחרים. חינוך והכשרה נדרשים מגיל צעיר מאוד.